메벤다졸은 과연 항암효과가 있는가?

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#메벤다졸항암효과 #메벤다졸부작용1. 메벤다졸이란 무엇인가?2. 메벤다졸 복용량3. 메벤다졸 부작용4. 메벤다졸 약물 동태5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구7. 메벤다졸 임상 시험8. 메벤다졸 작용 기전 1. 메벤다졸이란 무엇인가? 메벤다졸Mebendazole, MBZ은 벤지미다졸Benzimidazole 계열의 광범위 작용형 기생충 치료제구충제다. 선충, 촌충, 회충 등 많은 기생충에 널리 작용한다. Vermox베목스, 버목스와 Ovex의 상품명으로 구미에서 널리 사용되어 온 약이다. 국내일본에서도 인가되어 있음은 물론이다.한국에서는 수출용으로 생산은 하지만 유통은 되지 않는다.2. 메벤다졸 복용량 1정 100mg으로 기생충의 치료에는 1일 100~200mg을 며칠간 복용한다. 포충증에는 장기간 투여한다. WHO 가이드라인은 단포충증cystic echinococcosis, CE은 40-50mg/kg/day를 적어도 3~6개월 복용하고 다포충증alveolar echinococcosis, AE에는 40-50mg/kg/day를 2년 이상 복용한다. 10년 이상 복용한 증례보고도 있다. 그만큼 안전성이 매우 높은 약물이라는 것이다. 3. 메벤다졸 부작용 독성이 매우 낮고 부작용이 적은 약물이다. 기생충 치료의 경우 대량의 기생충이 제거될 때 복통이나 설사를 일으킬 수 있는 정도이고 약물 자체의 독성은 거의 없다고 보고되고 있다. 그러나 드물게 알레르기 반응으로 발진이나 두드러기가 나오는 경우도 있다고 한다. 임신 중에는 복용할 수 없다. 2세 이하의 소아도 데이터가 없기 때문에 권장하지 않는다. 4. 메벤다졸 약물 동태 소화관에서의 흡수율은 20% 정도로 복용 후 2~4 시간 후 혈중 농도는 정상이다. 지방이 많은 식사와 함께 복용하면 흡수율이 높아진다. 10mg/kg 복용시 최고 농도의 평균은 137.4ng/ml0.47μM이라는 보고가 있다. 시메티딘이 메벤다졸의 약물대사 효소에 의한 분해를 억제하고 혈중 농도를 1.5배 정도 높인다는 보고가 있다. 시메티딘 자체에 항종양 효과가 있으므로 병용하는 것이 유익하다는 는 것이다.시메티딘은 히스타민 수용체 길항작용에 의해 위산 분비를 억제하는 약물로 암의 전이와 재발을 예방하는 효과가 임상시험 등에서 나타났다5. 항암작용에 대한 메벤다졸 기초연구배양세포 및 동물실험 2002년 Mukhopadhyay의 연구그룹인도이 배양 폐암세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 용량 및 시간 의존성으로 세포 사멸을 유도한다는 사실을 처음 보고한 바 있다. 50% 저해농도IC50는 0.16μM이다. 암 세포는 G2/M期에서 세포주기를 정지하고 세포 사멸을 일으키게 되는데, 정상의 인간 혈관 내피세포와 정상의 섬유아세포에 대해서는 1μM의 농도에서도 세포독성 작용은 나타나지 않았다.? 그 후, 메벤다졸의 암세포 증식 억제효과는 유방암, 난소암, 대장암, 골육종 등에서도 확인되어 IC50은 0.1에서 0.8μM이었다.폐암 세포를 누드 쥐에 이식한 실험계에서 종양의 직경이 3mm 정도 성장한 다음, 메벤다졸 1mg을 격일로 투여하는 실험 모델에서 용량 의존적으로 암세포의 증식 억제 작용이 인정되었다. 기타 쥐 실험에서는 비슷한 항종양효과가 확인되고 있다. 쥐의 꼬리정맥에서 A549 세포를 주입하여 폐 전이를 형성한 실험 모델에서 대조군은 암세포를 주입하고 21일 이후 약 300개의 폐 전이가 확인되었지만 메벤다졸 1mg을 격일로 투여한 쥐들에서는 폐 전이의 수가 80% 감소된 것으로 확인되었다. 이 실험계에서 파클리탁셀은 항종양효과를 보이지 않았다. 또한 이 동물실험에서 부작용은 전혀 나타나지 않았다고 한다.체표면적으로 환산하면 20g의 마우스 1일 1mg투여는 체중 70kg의 인간에서는 1일 500mg에 해당한다. 표준 대사량은 체중의 3/4승정확하게는 0.751승에 비례한다는 법칙이 있으며, 일반적으로 마우스의 체중 당 에너지 소비량이나 약물의 대사 속도는 인간의 약 7배로 알려져 있다. 마우스의 경우 1mg/20g는 50mg/kg, 인간에서 7mg/kg에 해당하며 70kg이면 490mg이 된다는 계산으로 보더라도 암 치료시 성인 1일 500mg 정도가 타당한 용량이라 할 수 있다. 항암제 내성 흑색종악성 흑색종 세포를 사용하여 기존의 의약품을 중심으로 약 2000종류의 화합물을 스크리닝한 연구에서는 10종류의 물질이 정상 멜라닌에 영향을 주지 않고 악성 흑색종 세포의 증식을 억제하였고 이 중 4 종류가 벤즈이미다졸benzimidazoles계 물질이었다. 그 4개는 메벤다졸mebendazole, 알벤다졸albendazole, 펜벤다졸fenbendazole, 옥시벤다졸oxybendazole이었고 그 가운데 메벤다졸이 가장 항암효과가 높았던 것으로 보고된 바 있다.메벤다졸은 2종류의 항암제 내성의 악성 흑색종 세포주에 대해 용량 의존적으로 증식을 억제하는 작용을 나타냈고 IC50은 평균 0.32μM이었다. 한편, 비종양성 멜라닌 세포주에 대한 IC50은 1.9μM이었다.인간 악성 흑색종 세포를 누드 쥐면역 결핍 쥐에 이식한 실험모델에서 메벤다졸을 1mg과 2mg을 격일로 투여하면 종양의 증식은 컨트롤메벤다졸 비투여한 경우에 비해 1mg의 경우 83%, 2mg은 77%의 증식 억제가 인정되었다. 이것은 100mg/kg의 temozolomide항암제, 상품명 : 테모달를 복강에 5일 연속 투여한 것과 효과가 비슷했다. Temozolomide는 악성 흑색종의 치료에 표준으로 사용되는 항암제로 이 연구에서는 양성 대조군으로 사용하고 있다. 이는 악성 흑색종에 대한 메벤다졸의 항종양효과는 고용량의 Temozolomide 투여에 필적하는 것으로, 게다가 부작용이 거의 없다는 특징을 나타냈다Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008. 이 실험에서 사용된 악성 흑색종의 2개의 세포주는 테모조로미드와 시스플라틴에 내성으로, 하나M-14는 변이형 p53을 가지고, 다른 하나SK-Mel-19는 정상형의 p53을 가진 세포이다. 따라서 이 두 세포주에 대해 항종양효과를 나타낸 것은 메벤다졸이 항암제 내성으로 암 억제 유전자 p53의 변이 유무에 관계없이 항종양효과를 나타내는 것을 의미한다. 또한 이 논문은 메벤다졸이 Bcl-2 단백질을 인산화하여 암세포의 사멸을 유도하는 메커니즘을 보고하고 있다. Bcl-2의 발현양이나 활성을 억제하는 치료법과의 병용에 의해 메벤다졸의 항종양효과를 높일 가능성이 시사해 주는 것이다.다형성 신경교종glioblastoma multiforme에 대한 메벤다졸의 효과는 2011년에 우연히 발견되었다. 그리오브라스토마를 이식한 쥐를 이용한 연구에서 쥐의 교충의 번식을 저해할 목적으로 펜벤다졸Fenbendazole을 투여한 쥐에서 이식한 종양이 증식하지 않은 것으로 확인되었다. 펜벤다졸은 동물에 사용되는 벤즈이미다졸 계열의 구충제의 일종이다. 더욱 연구를 진행하여, 벤즈이미다졸계 약물 중 메벤다졸이 가장 강력하게 그리오브라스토마의 증식을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 배양세포 실험에서는 쥐의 신경교종 세포주 GL261에 대한 메벤다졸의 50% 증식억제 농도IC50는 0.24μM, 인간의 그리오브라스토마 세포주060919에 대한 IC50은 0.1μM이었다. 그리오브라스토마 세포를 쥐에 이식하는 동물실험에서 메벤다졸의 경구 투여50mg/kg가 현저하게 생존기간을 연장시킨63% 정도 것으로 나타났다Neuro oncol 13 9 : 974-982. 2011년.대장암에 효과적인 항암물질의 탐색에서도 메벤다졸이 후보 물질로 확인되었다. 이 연구에서는 1600종류의 기존 의약품을 2종류의 대장암 세포주HCT116과 RKO를 사용하여 그 항암 작용이 고려되어 64종류의 물질이 후보로 올랐다. 그 안에 벤지미다졸benzimidazoles계 약물 알벤다졸albendazole, 메벤다졸mebendazole, 옥시벤다졸oxybendazole 펜벤다졸fenbendazole이 들어있고 특히 메벤다졸과 알벤다졸의 항종양효과가 검토되었다. 이 두 가지가 선택된 이유는 이미 의약품으로 승인된 지 오래 되어 임상시험에 바로 투입할 수 있기 때문이었다고 한다. 백혈병, 대장암, 뇌종양, 악성 흑색종에 현저한 항종양 활성을 나타냈다. 대장암 세포주에 대해서는 80%의 세포주에 대해 메벤다졸이 항종양효과를 나타냈다. 5종류의 대장암 세포주HCT 116, RKO, HT29, HT-8 and SW626를 이용한 연구에서 IC50은 어느 대장암 세포에서도 5μM 이하였고, 정상세포에 대해서는 세포 독성이 확인되지 않았다.항암제 내성 유방암 세포주SKBr-3를 이용한 연구에서는 벤즈이미다졸계 약물이 증식을 억제하는 효과를 나타냈다. 메벤다졸이 가장 강한 항종양효과를 보였고, 0.5μM 농도에서 유방암 세포의 생존율을 63.1% 감소시켰다.J Clin Exp oncol 02 02 DOI : 10.4172 / 2324-9110.1000109개 골육종 세포를 이용한 연구에서도 메벤다졸은 임상적으로 도달할 수 있는 농도에서 골육종 세포의 세포주기를 정지시켜 세포사멸을 유도했다. 6. 메벤다졸에 대한 인간의 항종양 효과 연구 메벤다졸의 인간에서의 항종양 효과에 관한 임상시험의 결과는 현시점에서는 아직 제공되고 있지 않지만 두개 사례의 보고가 있다.① 전이된 부신피질암이 장기간 억제된 증례가 2011년에 보고되었다.부신피질암은 드문 악성 종양으로 절제할 수 없는 경우에는 효과적인 치료법이 거의 없다고 한다. 이 증례에서는 여러 항암제 치료를 받았지만 효과가 인정되지 않고 진행되었다. 다른 치료법이 없는 단계가 되어, 환자는 Pubmed 문헌 검색에서 부신피질암에 메벤다졸이 항종양효과를 나타낸다는 전임상 연구결과를 찾았다. 그리고 주치의와 상담하여 기초 연구의 결과와 비교적 안전성이 높다는낮은 독성 이유에서 메벤다졸을 복용하게 되었다.메벤다졸을 1회 100mg을 1일 2회 투여하는 기생충 치료의 표준 방법을 사용하여 복용을 시작했다. 복용을 시작하여 전이의 축소를 인정하고 19개월 동안 병상 안정암이 커지지 않는이 인정되었다. 부작용은 거의 확인되지 않고 삶의 질QOL은 첫 번째 수술 전 수준까지 개선되었다. 그러나 메벤다졸 복용을 시작하고 24개월 후에 종양의 성장이 확인되어 에베로리무스everolimus를 추가했지만, 효과가 나타나지 않았다.Endocr Prac 17 3 e59-62 DOI : 10.4158 / EP10390.CR② 다른 예는 대장암의 전이에 메벤다졸을 투여한 사례가 2013년 보고되었다. 74세 남성의 전이된 진행성 대장암에서 먼저 항암제로 카페시타빈 + 오키사리프라틴 + bevacizumab을 이용했으나 효과가 없어, 카페시타빈 + 이리노테칸으로 치료하게 되었다. 그 후 표준치료 효과가 확인되지 않는 단계에서 메벤다졸이 사용되었다. 메벤다졸 단독 투여로 6주 경과 후 CT검사에서 폐와 림프절 종양은 완전 관해되었고 간 전이도 현저히 축소된 것으로 나타났다. 그러나 간 기능이 악화되어AST와 ALT의 상승 일시적으로 메벤다졸 투여를 중지하고 간 기능을 회복하고 양을 절반으로 줄여 재개하였다. CT검사에서 종양의 축소가 확인되었다. 치료를 중단하고 3개월이 지난 후 뇌 전이가 확인되어 방사선 치료를 받았고 림프절 전이가 증가했기 때문에 메벤다졸의 효과를 확인할 수 없다는 판단에서 치료를 종료하였다. 또한 5명이 메벤다졸 치료를 받아 1례에서 부분 축소가 인정되었다.Acta oncol 57 3 427-8, 2013 년7. 메벤다졸 임상 시험 암 치료에서 메벤다졸의 효과를 검토하는 2개의 임상시험이 현재 진행 중이다. 모두 뇌종양 대상자들이다. 하나는 존스홉킨스대학에서 이루어지고 있으며 테모조로마이드 치료 중인 높은 악성의 교모세포종 환자를 대상으로 한 제1상 비맹검 연구. 1일 1500mg500mg의 메벤다졸정을 1일 3회 복용 테모조로마이드와 병용할 경우의 복용량 검토 및 유효성 검토가 목적이다. 또 다른 임상 시험은 뉴욕 코헨 소아의료센터Cohen Children 's Medical Centre에서 낮은 수준 그리마를 대상으로 빈크리스틴, 카보플라틴, 테모조로마이드와 함께 복용하는 제1상, 제2상 예비시험이다. 병용에 의해 치료 효과가 높아지는지 여부를 검토하는 것이다. 100mg을 1일 2회, 70주 이상의 치료 기간으로 하여 검토되고 있다. 8. 메벤다졸 작용 기전 기생충을 사멸시키는 작용기전으로 튜부린tubulin의 중합을 저해하여 세포 분열에 중요한 역할을 하는 미세소관의 기능을 저해하는 효과가 제기되고 있다. 미세소관 저해제로는 파클리탁셀상품명; 탁솔과 빈크리스틴 등이 있다. 파클리탁셀paclitaxel은 튜부린의 중합을 촉진함으로써 미세소관microtubule을 안정화하여 암세포의 분열을 억제한다. 미세소관은 α와 β의 튜부린의 이량체로 형성되며 탁솔은 그 중 β-튜부린에 결합하여 중합을 촉진함으로써 항암작용을 나타낸다. 한편, 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 저해한다. 메벤다졸은 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합한다. *미세소관은 α-튜부린과 β-튜부린이 결합한 이종이량체헤테로 다이머를 기본단위로 구성되며, 튜부린 이종이량체가 섬유상에 연결된 것을 프로토 필라멘트라 하고, 이것이 13개 모여 관상의 구조직경 25nm을 가는 것이 미세소관이다. 세포 분열이 이루어질 때 세포 내에서 DNA가 복제되고 복제된 DNA는 미세소관에 이끌려 분열 후 각각의 세포로 나뉘게 된다. 메벤다졸은 튜부린에 결합하여 미세소관의 중합을 억제하여 세포 분열의 M기를 정지시켜 세포 사멸을 일으킨다. 고용량을 복용하면 부작용으로 탈모, 발진, 두드러기, 위장 장애, 백혈구 감소가 발생할 수 있다. 그러나 다른 미세소관 억제제타키산계나 빈카 알칼로이드에서 볼 수 있는 말초신경 장애의 보고는 없다. 튜부린의 콜히친 결합 도메인에의 결합은 신경장애를 유발하지 않는 것으로 알려져 있다. 미세소관 저해 이외의 작용기전에 대해서도 지적되고 있다. 암 억제 유전자 p53 의존성 기전과 비의존성 기전에 관여한다는 보고가 있으며, p53이 정상적인 암세포도 변이된 암세포에도 항종양 작용을 나타내는 것으로 보고되었다.혈관 신생 억제 작용에 관여한다는 지적도 있다.미세소관 억제제인 타키산계나 빈카 알칼로이드를 저용량으로 메트로노믹에 사용하면 면역을 활성화하는 작용이 있다*저용량을 여러 차례 투여하는 항암제 치료로 메트로노믹 케모테라피Metronomic Chemotherapy라고 한다. 메벤다졸은 또한 면역 증강작용이 시사된다.메벤다졸과 마찬가지로 튜부린의 콜히친 결합 도메인에 결합하여 미세소관 중합을 억제하고 부작용이 적은 약으로 노스카핀이 있다. 노스카핀은 비마약성 중추성 진해거담제이다. 노스카핀은 혈관 신생 억제 작용 등의 항종양 효과가 보고되고 있다.악성 흑색종 세포를 사용한 실험에서는 세포사멸을 억제하는 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성하고 세포사멸을 유도하는 Bax를 활성화하여 세포사멸을 일으키는 작용이 보고되고 있다. Bcl-2 Bax와 직접 결합하여 억제적으로 조절한다. Bcl-2 단백질이 인산화되면 Bax가 프리하게 되고, Bax가 다른 Bax와 호모다이머를 형성하게 되면 세포사멸이 유도된다는 메커니즘이다.Mol Cancer Res. 6 8 : 1308-1315, 2008*Bcl-2는 Bax와 결합하여 Bax가 이량체를 형성하지 못하게 하여 미토콘드리아 막의 투과성을 억제함으로써 세포사멸을 저지한다. 메벤다졸은 Bcl-2 단백질을 인산화하여 불활성화한다. 그 결과 프리하게 된 Bax는 미토콘드리아 외부 막에서 이량체다이머가 되어 내강을 형성하여 미토콘드리아에서 시토크롬 C를 포함한 다양한 단백질이 세포질에 유출하고 단백질 분해효소 카스파아제Caspases가 활성화되어 세포사멸이 실행된다. 메벤다졸을 중심으로 메트로노믹 · 케모테라피경구 시클로포스파미드와 비노렐빈의 저용량 투여, 디클로페낙상품명 보루타렌, 셀레콕시브상품명 셀레콕스, 메트포르민상품명 메토그루코 등 부작용이 적고 저렴하면서 항종양 효과가 보고된 의약품과 병용하면 항종양 효과가 높아질 가능성이 지적되고 있다. *메벤다졸은 VEGF 수용체인 키나제 활성을 억제하여 혈관 신생을 억제한다 혈관 내피세포 성장인자 수용체Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR는 혈관 내피세포 성장 인자VEGF를 리간드로 하는 수용체형 티로신키나제의 일종으로 혈관 내피세포의 증식과 이주 촉진, 혈관 투과성 항진 등에 관여한다. 암세포는 종양 조직에 산소와 영양을 운반하는 혈관을 늘리기 위해 VEGF의 생산을 항진한다. VEGF는 혈관 내피세포의 VEGFR을 자극하여 혈관 신생을 촉진한다.? 따라서, VEGF 수용체의 활성화를 억제하는 작용은 혈관 신생을 억제하는 작용이 있어 종양 조직의 증식을 억제하고 전이를 억제하게 된다. VEGFR에는 몇 가지 아이소폼이 있는데, 혈관 신생에 가장 크게 관여하는 VEGFR-2의 티로신키나제 활성을 억제하는 작용이 메벤다졸에 있다고 지적되고 있다 . *혈관 내피세포의 혈관 내피세포 성장인자 수용체-2VEGFR-2에 혈관 내피세포 성장인자VEGF가 결합하면 VEGFR-2는 이량체를 형성하고 세포 내 티로신키나제 도메인에 존재하는 티로신 잔기의 자기인산화가 발생, 세포 내 신호전달계가 활성화되어 혈관 내피세포의 증식 및 혈관 형성이 촉진되어 혈관 신생을 촉진한다. 암 조직은 증대하기 위해 VEGF를 분비한다. 종양 조직을 배양하는 혈관이 생기면 증식과 전이가 촉진된다. 메벤다졸은 VEGFR-2의 활성화를 억제하여 혈관 신생을 억제한다. 의약품의 재개발Drug Repositioning의 경우에는, 수용체나 전사인자 등 타겟이 되는 세포 내 분자의 구조 정보와 기존의 의약품이나 개발 중인 화합물의 구조 정보를 가지고 컴퓨터에서 활성을 예측하는 방법으로 탐색이 이루어진다. 이러한 in silico컴퓨터 속에서에서의 탐색 연구에서 메벤다졸이 VEGFR-2와 결합하여 그 활성을 억제하는 작용이 있다고 보고되고 있다.그리고 실제로 혈관 내피세포를 사용한 실험에서 메벤다졸이 VEGFR-2에 결합하여 그 활성을 억제하고 혈관 내피세포의 증식과 이주 및 혈관 신생을 억제하는 것이 확인되고 있다J Cancer Res Clin oncol 139 : 2133-2140, 2013. 또한 메벤다졸은 혈관 평활근 세포의 증식을 억제하는 효과도 보고되었다. 다음과 같은 논문이 그것이다. Mebendazole reduces vascular smooth muscle cell proliferation and neointimal formation following vascular injury in mice 메벤다졸은 마우스의 혈관 손상에 의해 일어난 혈관 평활근 세포의 증식과 신생 내막 형성을 억제한다 PLoS one 2014 Feb 27; 9 2  : e90146. doi : 10.1371 / journal.pone.0090146. eCollection 2014. 메벤다졸은 기생충의 미세소관의 기능을 저해함으로써 그 약효가 발휘된다. 혈관 평활근 세포의 증식으로 인한 혈관 병변의 치료에 메벤다졸의 유효성을 검토할 목적으로 배양 세포를 사용한 실험계와 마우스의 동맥을 손상한 실험계에서 혈관 평활근 세포의 증식에 대한 메벤다졸의 효과를 검토했다.마우스 배양 평활근 세포를 이용한 실험에서는 메벤다졸이 평활근 세포의 증식과 이동을 억제하고 이 작용은 세포 내 미세소관의 구축의 변화와 관련이 있다. 생체 내에서의 혈관 평활근 세포에 대한 작용을 검토하기 위해 메벤다졸을 투여한 마우스와 비투여 쥐컨트롤에서 대퇴동맥을 와이어로 상처를 입혀 병리 변화를 비교했다. 동맥 손상 후 혈관 평활근 세포의 증식과 이동 및 신생 내막의 형성이 메벤다졸 투여 쥐에서는 비투여 쥐에 비해 억제되었다. 혈관은 기계적 손상을 받으면 상처를 복구하는 과정에서 평활근 세포가 증식하고 신생 내막의 형성이 일어난다. 쥐를 사용한 실험에서는 쥐의 대퇴동맥에 와이어로 부상을 입힌 실험모델이 자주 사용된다. 이 논문에서도 쥐의 대퇴동맥을 와이어로 상처를 만든 실험계에서 메벤다졸을 복용시키면 혈관 평활근의 증식과 신생 내막의 형성이 억제된다는 것이다. 따라서 메벤다졸은 동맥경화 등 혈관 평활근 세포의 증식에 관여하는 혈관 질환의 치료에 유용할지도 모른다는 취지의 고찰이다.메벤다졸은 혈관 내피세포 뿐만 아니라 혈관 평활근 세포의 증식도 억제하므로 효과적인 혈관 신생 억제작용에 의한 항종양 활성을 기대할 수 있음을 시사하고 있다. 이상 최근 보고서로부터 메벤다졸이 암 대체의학에 바로 사용할 만한 근거를 갖는다고 말할 수 있을 것이다.참고 문헌 Repurposing Drugs in oncology ReDO -mebendazole as an anti-cancer agent종양학에서 의약품의 적용 외 사용 : 항암제로서의 메벤다졸, Ecancermedicalscience 2014; 8 : 443.Published online Jul 10, 2014 . doi : 10.3332 / ecancer.2014.443 *메벤다졸을 사용한 암 치료 예시 -메벤다졸은 하루에 체중 1kg당 5~10mg을 기준으로 복용한다. 메벤다졸 1정이 100mg이다. 처음에는 1일 2정200mg으로 시작하고 문제가 없으면 1일 3-6정으로 늘리도록 한다. -식후에 복용한다. 기름이 많은 음식은 흡수 효율을 높여준다. -시메티딘을 1일 400~800mg 복용한다. 시메티딘은 그 자체가 항종양 효과를 나타내지만 메벤다졸의 분해를 억제하여 혈중 농도를 높이는 효과가 있다.  https://2lsd.ulag9.top

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비아그라 모바일 간편주문으로 편리하게 구매하는 방법

비아그라 모바일 주문의 장점
모바일 주문 시 주의사항
비아그라 구매를 위한 신뢰할 수 있는 플랫폼 선택
비아그라 복용 전 알아야 할 사항

비아그라는 남성의 성기능 장애를 개선하는 데 도움을 주는 약물로, 전 세계적으로 많은 사람들이 사용하고 있습니다. 최근에는 모바일을 통해 간편하게 비아그라를 주문할 수 있는 서비스가 증가하고 있습니다. 이 글에서는 비아그라 모바일 간편주문의 장점과 주의사항, 그리고 구매 시 고려해야 할 점에 대해 알아보겠습니다.

비아그라 모바일 주문의 가장 큰 장점은 편리함입니다. 집이나 사무실에서 스마트폰만 있으면 언제 어디서나 간단하게 주문할 수 있습니다. 또한, 모바일 주문은 빠른 배송과 함께 개인 정보 보호가 철저히 이루어져 프라이버시를 보장받을 수 있습니다.

하지만 모바일 주문 시에는 몇 가지 주의사항이 있습니다. 첫째, 신뢰할 수 있는 플랫폼을 선택해야 합니다. 불법 또는 허가되지 않은 사이트에서 구매할 경우 위조 제품을 받을 위험이 있으므로, 반드시 공식 인증을 받은 사이트를 이용해야 합니다. 둘째, 개인 건강 상태를 고려하여 의사와 상담한 후 구매하는 것이 중요합니다. 비아그라는 특정 질환이 있는 사람에게는 부작용을 일으킬 수 있으므로 전문의의 처방이 필수적입니다.

비아그라를 구매할 때는 신뢰할 수 있는 플랫폼을 선택하는 것이 가장 중요합니다. 공식 인증을 받은 온라인 약국이나 모바일 앱을 통해 구매하면 안전하게 제품을 받을 수 있습니다. 또한, 구매 전 제품의 유효기간과 보관 방법을 확인하는 것도 잊지 마세요.

마지막으로, 비아그라를 복용하기 전에 반드시 알아야 할 사항이 있습니다. 비아그라는 음식과 함께 복용할 경우 효과가 늦어질 수 있으므로, 공복에 복용하는 것이 좋습니다. 또한, 알코올과 함께 복용하면 부작용이 발생할 수 있으니 주의해야 합니다. 복용 후 이상 증상이 나타나면 즉시 의사와 상담하는 것이 중요합니다.

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비아그라는 전 세계적으로 널리 알려진 남성 건강 제품으로, 성기능 장애를 개선하는데 도움을 줍니다. 그러나 이러한 제품은 일반적으로 의사의 처방이 필요합니다. 그럼에도 불구하고, 특정 조건 하에 처방 없이도 구매가 가능하다는 점을 알아보겠습니다.

처방 없이 비아그라를 구매할 수 있는 경우, 주로 온라인 쇼핑몰이나 약국 등에서 제공되는 서비스를 이용하게 됩니다. 그러나 이때 중요한 것은 해당 판매처가 합법적이고 신뢰성이 검증되었는지를 확인하는 것입니다. 불법적인 판매처에서는 위조품이나 부정확한 정보를 제공할 가능성이 있어, 소비자로서 신중해야 합니다.

온라인에서 비아그라를 구매할 때는 몇 가지 주의사항을 기억해야 합니다. 첫째, 판매 사이트의 정체성을 확인하세요. 공식 웹사이트인지, 혹은 잘 알려진 플랫폼을 통해 운영되고 있는지 살펴보세요. 둘째, 고객 리뷰와 평점을 참고하여 다른 사용자의 경험을 알아보세요. 마지막으로, 구매 전 반드시 상담 서비스를 이용해 본인에게 적합한지, 그리고 가능한 부작용 등에 대해 충분히 이해하고 결정하십시오.

건강에 관한 모든 결정은 개인의 상태에 따라 달라질 수 있으므로, 비아그라를 포함한 어떠한 의약품을 복용하기 전에는 전문가의 의견을 들어보는 것이 좋습니다. 특히 기존에 복용 중인 다른 약물과의 상호작용 가능성, 심장 질환 등의 기저 질환 여부 등을 고려해야 합니다. 이렇게 함으로써 보다 안전하고 효과적인 결과를 얻을 수 있을 것입니다.

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연구원들은 심장마비를 유발하는 관상 동맥 질환을 앓고 있는 남성들에게 비아그라를 복용하게 하니 심장마비 위험이 낮아지는 것은 물론 수명이 늘어난다는 사실을 발견했다. 관상 동맥 질환은 관상 동맥에 지방 물질이 축적되어 심장의 혈액 공급을 차단하거나 방해하는 질환이다.
아직 비아그라가 관상 동맥 질환을 낮추는 명확한 이유는 밝혀지지 않았다.
하지만 연구원들은 둘의 인과관계가 확인된다면 동맥 질환을 앓고 있는 남성들이 의사와 상의해 비아그라를 '치료 목적'으로 복용할 수 있을 것이라며 기대감을 드러냈다.
특히 비아그라를 더 자주 복용한 남성들이 심장마비 리스크가 더 낮아지는 것으로 나타났다. 연구를 주도한 마틴 홀즈만 박사는 “이 연구결과는 동맥 질환과 비아그라 사이에 인과관계가 있음을 시사하지만, 둘의 명확한 연관성에 대해선 추가적인 연구가 필요하다”고 말했다.비아그라  작용비아그라의 작용 기전은 인체의 5형 포스포디에스테라아제라는 활성을 억제하여 체내 산화질소의 방출을 자극하여 평활근 세포를 이완시키고 혈관을 이완시키며 음경 해면체 평활근을 이완시키고 해면체를 충혈시켜 발기 정도를 증가시키고 발기 기능 장애ED를 치료하며 임상 적용 효과가 좋습니다.작용 메커니즘의 관점에서 볼 때 중추 신경계에 영향을 주어 흥분성을 증가시키기보다는 음경의 혈액 공급을 더 잘하기 위해 수로를 확장하는 것과 같습니다.따라서 비아그라는 춘약도 아니고 양기 강화제도 아니며 필요에 따라 약을 복용해도 중독되지 않습니다.시알리스 효과 시알리스의 효과는 단연코 발기 기능의 개선입니다. 위에 언급했듯이 발기가 잘 안되는 경우, 일찍 풀리는 경우, 강직도가 충분치 못한 경우 등에서 발기가 단단하게 잘 되게 하고 충분히 유지가 될 수 있도록 해주는 효과가 있습니다.
시알리스 10mg, 20mg을 필요시 복용하는 방법으로 성관계 갖기 1시간 전에 복용하면 됩니다. 시알리스 5mg으로 매일요법을 하는 경우에는 보다 다양한 효과를 기대할 수 있습니다. 이 경우에 는 매일 일정한 시간에 복용하는 방법입니다염에서도 염증을 완화시켜주고 통증을 줄여줄 수 있는 효과가 있습니다. 이 외에도 사정 양과 시간을 연장시켜주는 효과도 있어 사정장애, 조루 환자에서도 적용이 가능한 부분입니다.비아그라/시알리스 부작용비아그라 부작용은 국내의 임상실험결과 62%에서 발기능을 향상시키는 효과를 가져 왔으나 부작용으로 안면홍조가 31.8%, 두통이 22.7%, 색약현상이 6.1% 등으로 외국의 임상시험에 비해 부작용의 발현율이 1.5-3배나 되었다고 한다.

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질산염 제제 또는 NO 공여제니트로글리세린, 아밀나이트레이트, 질산이소소르비드를 복용하는경우 혈압 강하 작용이 증강될 수 있기 때문에 이러한 약물들과 함께 투여하면 안되므로 이러한 약물들을 복용하는지 반드시 알려야 합니다비아그라 /시알리스 구매.구입처✯정품보장. 총알속도로배송. 투명한 가격✯
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따라서, 가능한 최소함량으로 간헐적으로 먹으면서, 생활습관 및 심리적 건강 개선을 통해 약을 먹지 않고 발기가 될 수 있도록 노력하는 것이 최선이라고 하네요.

시알리스의 권장 용량은 10mg이며, 예상되는 성 행위 전에 식사에 상관없이 복용한다.
타다라필 tadalafil 10mg이 충분한 효과를 나타내지 않는 환자들에게는 20 mg을 시도하여도 좋다. 이 약은 적어도 성 행위 30 분 전부터 투 경구로 복용하며 최대 36시간 동안 효과가 지속된다.최대 권장 복용 빈도는 1일 1회이다.
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사랑 해주시는 여러분께 감사의 마음을 전해드립니다.시알리스 구매를 위한 궁극적인 가이드: 알아야 할 모든것당신은 시알리스 구매를 고려하고 있지만 어디서부터 시작해야 할지 모르십니까? 이 궁극적인 가이드는 이 인기 있는 발기부전 치료제를 구입하는 것에 대해 알아야 할 모든 것을 가지고 있기 때문에 더 이상 보지 마십시오. 다양한 복용량 옵션을 이해하는 것부터 잠재적인 부작용에 대해 배우는 것까지, 우리는 당신을 치료합니다. 안전하고 합법적으로 시알리스를 구매하는 방법과 최고의 거래를 찾는 방법에 대한 팁도 공유하겠습니다. 혼란이나 불확실성이 여러분의 성적 건강을 통제하는 것을 방해하지 않도록 하라. 이 포괄적인 가이드를 통해 현명한 결정을 내리고 구매에 자신감을 갖는 데 필요한 모든 정보를 얻을 수 있습니다. 이제 Cialis 구매와 관련하여 알아야 할 모든 사항에 대해 알아보겠습니다.시알리스란 무엇이며 어떻게 작동합니까?시알리스는 발기부전 치료제인 타달라필의 상표명입니다. 그것은 음경으로의 혈류를 증가시킴으로써 작용하는 포스포다이에스테라아제 5형 억제제 PDE5 억제제로 알려진 종류의 약물에 속합니다. 시알리스는 음경의 혈관을 이완시켜 더 많은 피가 그 부위로 흐르도록 하고 발기를 도와줍니다. 시알리스는 금욕제가 아니며 성욕이나 성욕을 증가시키지 않을 것이라는 것을 주목하는 것이 중요합니다.
시알리스는 알약 형태로 나오고, 보통 성행위 30분 전에 구강으로 복용합니다. 음식과 함께 먹거나 음식 없이 먹을 수 있지만 약효를 떨어뜨릴 수 있어 고지방 식사는 피하는 것이 좋습니다. 시알리스의 효과는 36시간까지 지속될 수 있어 자발적인 성행위를 원하는 남성들 사이에서 인기가 있습니다.시알리스의 이점시알리스는 발기부전을 가진 남성들에게 몇 가지 이점을 제공합니다. 첫 번째로, 그것은 매우 효과적인 약으로, 상당수의 남성들에게서 발기 기능을 향상시키는 것으로 나타났습니다. 두 번째로 최대 36시간까지 안심을 제공할 수 있는 등의 효과가 있습니다. 이것은 남성들이 성적인 활동이 계획되어 있을 때만 약물에 의존하는 것이 아니라, 그들의 파트너와 더 자연스러운 성적 관계를 유지하도록 도울 수 있습니다. 게다가, 시알리스는 대부분의 남성들에게서 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났으며, 부작용은 거의 보고되지 않았습니다. 시알리스 온라인 구매 방법시알리스 온라인 구매를 고려하고 있다면 안전하고 합법적인 제품을 구입하기 위해 고려해야 할 몇 가지 요소가 있습니다. 첫째, 귀하의 국가에서 허가를 받고 규제를 받는 평판이 좋은 온라인 약국을 선택하는 것이 중요합니다. 웹 사이트에서 라이센스 번호나 도장을 찾아 자격 증명을 확인할 수 있습니다. 두 번째로, 약을 조제하기 전에 허가를 받은 의료 기관으로부터 유효한 처방전이 필요한지 확인합니다. 처방전 없이 시알리스를 제공하는 온라인 약국은 불법이며 위험할 수 있으므로 주의하시기 바랍니다.
시알리스를 온라인으로 구매할 때는 가격을 비교하고 최고의 거래를 찾는 것도 중요합니다. 하지만, 시알리스를 비정상적으로 저렴한 가격으로 제공하는 온라인 약국은 가짜 제품의 징후일 수 있으므로 주의해야 합니다. 마지막으로, 선택한 온라인 약국이 안전한 결제 옵션을 제공하고 개인 정보와 금융 정보를 암호화하여 개인 정보를 보호하는지 확인합니다.시알리스 구매하기 전에 고려해야 할 요소시알리스를 구입하기 전에, 그것이 당신에게 맞는 약인지 결정하기 위해 몇 가지 요소들을 고려하는 것이 중요합니다. 먼저, 공인 의료 기관과 상의하여 귀하가 Cialis에 적합한지 여부를 판단하고 잠재적인 위험이나 부작용에 대해 논의하는 것이 중요합니다. 심각한 심장이나 간 질환과 같은 특정한 의학적 조건을 가진 남성들은 시알리스를 복용할 수 없거나 더 낮은 용량을 복용해야 할 수도 있습니다.
또한 두통, 메스꺼움, 요통, 근육통을 포함할 수 있는 시알리스의 잠재적인 부작용을 고려하는 것이 중요합니다. 대부분의 남성들은 심각한 부작용을 경험하지 않지만, 위험을 인지하고 의료 기관과 우려 사항을 논의하는 것이 중요합니다. 또한, 일부 남성에게는 고가의 약이 될 수 있기 때문에 시알리스의 비용을 고려하는 것이 중요합니다.시알리스 용법 및 용량시알리스는 2.5mg, 5mg, 10mg, 20mg 정제를 포함한 여러 가지 복용량 옵션이 있습니다. 대부분의 남성에게 권장되는 시작 용량은 10mg이며, 적어도 성행위 30분 전에 복용해야 합니다. 그러나 의료 기관은 개인의 필요와 병력에 따라 용량을 조정할 수 있습니다. 의료 서비스 제공자가 제공하는 투약 지침을 따르고 권장 용량 이상을 절대로 복용하지 않는 것이 중요합니다.
시알리스는 음식과 함께 먹거나 음식 없이 먹을 수 있지만 약효를 떨어뜨릴 수 있어 고지방 식사는 피하는 것이 좋습니다. 시알리스의 효과는 36시간까지 지속될 수 있으며, 남성들이 자발적인 성행위를 할 수 있게 해줍니다. 하지만, 시알리스는 성적으로 흥분했을 때만 효과가 있다는 것을 주목하는 것이 중요합니다.시알리스 구매 및 사용에 대한 FAQQ 시알리스은 안전하게 사용할 수 있습니까?
Q 처방전 없이 온라인으로 시알리스를 구매할 수 있습니까?
Q 시알리스는 얼마나 지속됩니까?
Q 시알리스를 술과 함께 먹어도 됩니까?
Q 시알리스 복용 중 부작용이 생기면 어떻게 해야 하나요?
Q 시알리스는 확대된 전립선 치료에 사용됩니까?
Q 시알리스에는 무엇이 들어 있습니까?사알리스 구매 온라인 약국https://cialis1.yaggug24.top

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복용 방법: 성관계 30분에서 1시간 전에 복용
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주의 사항: 하루에 한 번 이상 복용하지 말 것

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